Ihr Name leitet sich vom alttschechischen Wort „Ustie“, auf Deutsch: „Mündung“, ab: Hier trifft der Fluss Bílina auf die Elbe. Bereits im Jahr 1056 wurde die Stadt als Handelsplatz erwähnt; im 13. Jahrhundert erlangte sie den privilegierten Rang einer Königsstadt. Eine Blütezeit erlebte Ústí nad Labem im Zuge der Industrialisierung, als sich Webereien und Papierfabriken ansiedelten und die Braunkohlevorkommen in der Region erschlossen wurden. Dabei profitierte die Stadt von ihrer Stellung als wichtiger Umschlagspunkt zwischen Schiffs- und Landtransport.